Efekti timokinona na ekspresiju mucina 4 u ćelijama karcinoma pankreasa : Implikacije za razvoj novina u terapiji karcinoma

Katedra za biohemiju i molekularnu biologiju, Medicinski centar Univerziteta Nebraska, Nebraska; Eppley Institut za istraživanje carcinoma i srodnih bolesti, Medicinski centar Univerziteta Nebraska, Nebraska

Rezultati istraživanja : U ovom laboratorijskom istraživanju na dve linije ćelija karcinoma pankreasa pokazano je da timokinon, aktivna supstanca Nigellae sativae, smanjuje količinu proteina MUC4, koji ćelijama raka pankreasa pomaže da se dele, šire i budu otporne na hemioterapiju. Timokinon je u ovim ćelijama izazvao programiranu ćelijsku smrt (apoptozu) i smanjio njihovu pokretljivost i migraciju, pa autori zaključuju da ima potencijal za razvoj novih terapija protiv raka pankreasa. Osobe na onkološkoj terapiji ulje crnog kumina mogu da koriste samo uz dogovor sa svojim onkologom.

Lečenje raka pankreasa je i dalje veliki izazov u onkologiji što potvrđuje i nepromenjeno ukupno preživljavanje u poslednjih 25 godina. Brojni klinički pristupi razvijeni su u terapiji raka pankreasa ali rezultati kliničkih ispitivanja nisu idealni a ukupno preživljavanje pacijenata je ostalo isto. Trenutno, hemoterapija je jedina opcija u tretmanu pacijenata sa metastazama i na žalost postoje brojni faktori koji su uključeni u rezistenciju na terapiju. U vreme objavljivanja ovog rada (2010) gemcitabin je bio standardni hemioterapeutik, a među svim terapeutskim režimima jedini koji je doveo do povećanja dužine preživljavanja u odnosu na primenu samog gemcitabina bio je kombinovan sa erlotinibom, čije su mete receptori epidermalnog faktora rasta; od tada su uvedeni i drugi režimi hemioterapije koji su dodatno produžili preživljavanje. Jedan od mogućih razloga za rezistenciju je promena apoptotičnih signalnih puteva koji su direktno povezani sa rezistencijom gemcitabina. Uprkos svim istraživanjima postoje mnoga pitanja na koja nema odgovora ili nije bilo značajnijih poboljšanja.

Rezultati istraživanja ovog tima pokazuju da timokinon izaziva nishodnu regulaciju MUC4 ekspresije u ćelijama raka pankreasa. Shodno tome, timokinon redukuje motilitet ćelija raka pankreasa što indukuje redukciju migracije, smanjuje HER2 ekspresiju i FAK nishodnu regulaciju. Ovi rezultati se slažu sa prethodnim radom iste istraživačke grupe gde je dokumentovano da se povećanje ekspresije MUC4 odnosi na povećanje invazivnosti, migracije i pokretljivosti malignih ćelija. Timokinon indukuje apoptozu ćelija raka pankreasa na različite načine. Silazna regulacija MUC4 je u direktnoj vezi sa apoptotičnim efektom timokinona kroz aktiviranje JNK i p38 MAPK puteva. Aktiviranje JNK i p38 MAPK puteva nije neočekivano jer su deo uzlaznih regulatora, što ukazuje da aktivacija oba puta može biti simultano aktivirana,dovodeći do aktivacije navodnih tumorskih supresora u humanim ćelijama karcinoma pankreasa.

Timokinon silazno reguliše ekspresiju MUC4 u ćelijama karcinoma pankreasa tako što targetuje protein proteozomalnog puta degradacije. Interesantno je da je nedavno objavljeno da transformišući faktor rasta beta ( TGF – beta ) potiskuje MUC4 ekspresiju kroz proteozomalni put. Slično tome, drugi izveštaji ukazuju da je MUC4 ekspresija posttranskripciono inhibirana TGF – beta putem. Kao što TGF – beta izaziva aktiviranje JNK i p38 MAPK puta, jedna od mogućnosti timokinona je da indukuje ćelije karcinoma pankreasa da sekretuju TGF – beta, koji aktivira TGF – beta put nishodnoregulišući MUC4 ekspresiju što posledično dovodi do apoptoze. Buduća istraživanja će imati za cilj da utvrde ulogu TGF – beta signalnog puta u timokinon posredovanoj ćelijskoj signalizaciji.

Drugi uzlazno regulišući mehanizam TK indukovane citotoksičnosti raka pankreasa je preko generacije reaktivnog kiseonika ( ROS ). Zabeleženo je da timokinon indukuje apoptozu preko reaktivnog kiseonika aktivirajući JNK i ekstracelularni signal – regulišuću kinazu, ali ne i p38 MAPK, puteve u ćelijama raka debelog creva. Povećanju produkcije reaktivnog kiseonika sledi aktiviranje JNK puta i apoptoze. Dalja ispitivanja treba da utvrde da li postoji korelacija između ROS generacije i MUC4 ekspresije.

Treći predloženi mehanizam TK indukovane citotoksičnosti ćelija karcinoma pankreasa je Fas posredovana apoptoza. Fas posredovana apoptoza je u korelaciji sa aktivacijom JNK i p38MAPK puteva. Kao što se vidi u radu, nishodna regulacija MUC4 i timokinonom izazvana apoptoza nisu izolovani događaji. Timokinon podstaknuta citotoksičnost je kompleks interakcija između različitih signalnih puteva gde MUC4 ima glavnu ulogu.

Izvor: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2906253/?tool=pmcentrez
Naziv istraživanja: Effects of Thymoquinone in the Expression of Mucin 4 in Pancreatic Cancer Cells: Implications for the Development of Novel Cancer Therapies